嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已在造血系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成效，但其在实体癌治疗中的有效性仍受到质疑。主要障碍包括CAR-T细胞向肿瘤的浸润有限、不利的肿瘤微环境（TME）及T细胞衰竭。与血液系统恶性肿瘤不同，实体癌通常表达肿瘤相关抗原，而这些抗原在正常组织中的表达水平较低，从而大幅增加了脱靶毒性的风险。例如，Her2-CART细胞和GD2-CART细胞的临床试验中就曾出现严重的毒性反应。因此，针对实体瘤的细胞疗法迫切需要更有效的治疗方案。

细胞外囊泡（sEVs）是纳米级囊泡，具有穿越生物屏障的能力，能够稳定存在于体液中并到达特定部位。sEVs承载了源自其亲代细胞的多种特性，并表现出优良的生物相容性。尽管来自细胞毒性免疫细胞的sEVs能够携带穿孔素、溶菌酶等细胞毒性分子至癌细胞，但未修饰的免疫细胞源sEVs缺乏肿瘤靶向能力。通过工程化，CAR-T细胞释放的sEVs具有CAR结构，已在临床前模型中显示出对某些癌症的良好靶向和治疗效果。

今天，我们分享的研究刊载于Science Advances，题为“Engineering extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs to simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells”。该研究通过在源自自然杀伤细胞的sEVs表面构建DR5激动型单链可变片段（scFvs），来提高其抗肿瘤效果。研究表明，DR5-scFvs的工程化sEVs能够快速诱导DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）及癌症相关成纤维细胞（CAFs）凋亡，展示出特异迁移至DR5+肿瘤的能力。

研究结果显示，系统给予DR5-scFvs的sEVs显著抑制了DR5+黑色素瘤、肝癌及乳腺癌的生长，并且对小鼠无明显毒性。这种sEVs在体内的疗效与DR5抗体相比更为显著。经过处理的患者来源黑色素瘤切片中，DR5-scFvs的sEVs能够有效抑制黑色素瘤细胞及MDSCs，同时激活CD8+ T细胞。这表明此类sEVs通过靶向肿瘤微环境中的肿瘤细胞及免疫抑制细胞，可以有效抑制肿瘤的生长。

综上所述，该研究开发的表达高水平DR5-scFvs的工程化sEVs，特异性靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs及CAFs，显著改善了免疫抑制性肿瘤微环境，为其他免疫细胞提供了更好的生存空间。这些发现说明强有力的产品如ag尊龙凯时的工程化sEVs代表了一种新颖的癌症免疫治疗策略，有望通过不同scFvs来进一步扩展其应用，成为治疗实体癌的通用平台技术。